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Oncogene|徐马飞团队揭示先锋转录因子GATA2调控去势抗性前列腺癌免疫抑制新机制
时间：2024-08-14
来源： 生命科学学院
前列腺癌临床治疗的关键问题是内分泌治疗耐受引起的去势抗性前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate cancer），这是前列腺癌致死的主要原因。当前治疗CRPC的方法包括雄激素受体（AR）拮抗剂、传统化疗、靶向性放疗、免疫治疗等，但效果都不尽理想，其中的重要原因是前列腺癌的免疫抑制微环境(1)。大量研究表明，肿瘤细胞死亡会释放一系列的损伤相关模式分子（DAMP，damage associated molecular pattern）进入微环境，激活I型干扰素（IFN-α/β）通路介导的抗肿瘤免疫反应，招募和活化多种杀伤性免疫细胞，从而有效增强各类治疗手段的杀伤效果(2)。然而在CRPC微环境中，杀伤性免疫细胞的浸润和活化都被抑制，探究其中的分子机制，寻找重新激活抗肿瘤免疫的方法对于CRPC治疗至关重要。
       近日，安徽医科大学生命科学学院徐马飞教授课题组在Oncogene杂志上发表了题为“GATA2 promotes castration-resistant prostate cancer development by suppressing IFN-β axis-mediated antitumor immunity”的文章。该研究发现，在CRPC中高频扩增的GATA2基因可以抑制去雄治疗（ADT, androgen deprivation therapy）导致的IFN-β通路激活，从而削弱抗肿瘤免疫反应，促进CRPC的进展。
       已有的研究表明，GATA2作为先锋转录因子，可以与AR互作并调控其顺反组，进而促进前列腺癌进展和化疗抵抗，但这些研究都基于体外实验和免疫缺陷小鼠模型，关于其在前列腺癌免疫微环境中的作用尚未有报道(3)。本研究通过转基因小鼠模型发现，过表达GATA2会抑制ADT导致的前列腺癌细胞死亡和肿瘤萎缩，加速CRPC的发生。进一步研究表明， GATA2过表达会抑制ADT诱导的IFN-β通路激活和细胞毒性CD8+ T细胞浸润。与此一致的是，在CRPC病人样本中，GATA2的表达量与IFNB1的表达以及CD8+ T细胞的浸润呈现负相关。此外，直接阻断IFN-β通路也可以抑制ADT诱导的肿瘤细胞死亡和CD8+ T细胞浸润，促进CRPC的发生，提示该通路在CRPC进展中的重要负调控作用。机制研究表明，GATA2可以重塑I型干扰素通路中关键转录因子IRF3的顺反组，抑制双链DNA和RNA等DAMP分子诱导的IFNB1以及下游相关基因表达。此过程中，GATA2招募PIAS1作为共抑制因子，而AR尽管参与了基因转录调控，但对于IRF3的顺反组重塑并没有显著影响。值得注意的是，该研究还鉴定了IFNB1基因的一个新的沉默子元件，其通过与启动子互作，介导了GATA2和 PIAS1对IFNB1基因的转录抑制作用。
       综上，本研究阐明了CRPC进展中GATA2调控抗肿瘤免疫反应的新机制：ADT诱导前列腺癌细胞的死亡和DAMP分子的释放，激活IFN-β通路介导的抗肿瘤免疫反应，从而形成正反馈导致肿瘤萎缩；而在基因扩增或其他原因导致GATA2表达上调时，其重塑IRF3顺反组，抑制IFN-β通路的激活，从而阻断抗肿瘤免疫反应，促进CRPC的进展。更为重要的是，在动物模型中抑制GATA2表达，可以显著促进ADT诱导的IFN-β通路激活和免疫细胞浸润，延缓CRPC发生。因此，抑制GATA2是在CRPC中重新激活抗肿瘤免疫反应的潜在治疗策略。
      安徽医科大学生命科学学院研究生靳子歌、唐如仙、潘璧莹和中科院上海营养与健康研究所王瀚铃博士为本文共同第一作者。徐马飞课题组主要从事前列腺癌的表观遗传调控研究，现招聘博士后2名，待遇优厚，优秀者可推荐至中科院上海营养与健康研究所联合培养，详情请见实验室主页，欢迎咨询。
 
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03107-z
 
 
1.  Angappulige DH, Mahajan NP, and Mahajan K. Epigenetic underpinnings of tumor-immune dynamics in prostate cancer immune suppression. Trends Cancer. 2024;10(4):369-81.
2.  Borden EC. Interferons alpha and beta in cancer: therapeutic opportunities from new insights. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(3):219-34.
3.  Rodriguez-Bravo V, Carceles-Cordon M, Hoshida Y, Cordon-Cardo C, Galsky MD, and Domingo-Domenech J. The role of GATA2 in lethal prostate cancer aggressiveness. Nat Rev Urol. 2017;14(1):38-48.


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